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2019
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大唐双龙中华医学会眼科学分会2017年度眼免疫学组十大科研亮点-国际眼科时讯

中华医学会眼科学分会2017年度眼免疫学组十大科研亮点-国际眼科时讯兰州树人中学

科研亮点1
国内最大样本量HLA-B27相关急性前葡萄膜炎的临床观察
重庆医科大学附属第一医院眼科杨培增教授团队完成了国内样本量最大的HLA-B27相关急性前葡萄膜炎的临床观察。本研究对2008年4月至2016年2月于我葡萄膜炎中心就诊的11698例葡萄膜炎患者进行回顾,筛选出确诊为HLA-B27相关急性前葡萄膜炎患者1056例纳入分析,发现其中581例(55.0%)患者同时伴发有强直性脊柱炎。与未伴发强直性脊柱炎的HLA-B27相关急性前葡萄膜炎相比,伴发强直性脊柱炎的患者更易单眼/交替发病,前房纤维素性渗出、虹膜后粘连、并发性白内障及继发性青光眼的发生率更高,视力预后更差。该研究还发现,39.3%的HLA-B27相关急性前葡萄膜炎在急性炎症期伴有周边视网膜血管渗漏,提示对急性前葡萄膜炎患者也应该关注后节受累情况。该研究成果发表在眼科主流期刊British Journal of Ophthalmology上(影响因子3.80),为寻找中国人群中HLA-B27相关急性前葡萄膜炎的发病规律提供了证据,有助于提高国内对此类疾病的认识以及诊疗水平。
参考文献
Yang P; Wan W; Du L; Zhou Q; Qi J; Liang L; Wang C; Wu L ; Kijlstra A, Clinical features of HLA-B27-positive acute anterior uveitis with or without ankylosing spondylitis in a Chinese cohort, Br J Ophthalmol, 2018, 102(2): 215-219.
科研亮点2
首次大样本研究交感性眼炎遗传易感性
重庆医科大学附属第一医院眼科杨培增教授研究团队经过近10年的不懈努力,收集了罕见疾病交感性眼炎114例患者全血标本,是现今为止报道的世界上最大的交感性眼炎标本库。鉴于交感性眼炎与VKH综合征的相似度,在交感性眼炎患者中对与VKH综合征相关的24个SNP位点进行MassARRAY质谱SNP分型,与1230例正常对照比较后发现仅有PDCD1基因的多态性与交感性眼炎发病显著相关,从侧面证明交感性眼炎与VKH综合征遗传易感性方面有很大不同[1]。该文章发表在眼科Invest Ophthalmol Vis Sci(影响因子3.03)。
参考文献
Deng J, Hu J工人大院, Tan H, Su G, Cao Q, Huang X, Kijlstra A婚姻线分叉 , Yang P. Association of a PDCD1 Polymorphism With Sympathetic Ophthalmia in Han Chinese. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017, 58(10):4218-4222.
科研亮点3
组织工程全厚角膜的体外构建及体内功能测试山东大学齐鲁医院眼科吴欣怡教授研究团队体外诱导人胚胎干细胞分化为角膜缘上皮样细胞和角膜内皮样细胞,并将其接种于脱细胞猪角膜支架,采用独创“双夹心法”培养,体外构建组织工程全厚角膜。构建角膜具有复层上皮和单层内皮孙嘉朗 ,且在体内表现出一定的正常角膜植片的功能[1],该研究发表在组织工程top期刊Biomaterials上(影响因子8.402),“双夹心”培养法是迄今为止已报道的最成熟的组织工程全厚角膜体外构建方法南宫问天。另外,我们在研究中观察到人胚胎干细胞在KSFM-DMEM/F12可分化为表达角膜上皮干细胞标记物的细胞,且这些细胞可进一步分化为表达角膜上皮细胞标记物的细胞[2],该发现为胚胎干细胞体外诱导分化为角膜上皮细胞的研究提供了新的方法和思路。该研究发表在“PloS one”杂志上(影响因子2.806)。
▲体外诱导的角膜上皮干细胞及构建的组织工程角膜

参考文献
[1] Zhang C, Du L, Sun P, Shen L, Zhu J, Pang K, Wu X. Construction of tissue-engineered full-thickness cornea substitute using limbal epithelial cell-like and corneal endothelial cell-like cells derived from human embryonic stem cells. Biomaterials. 2017;124:180-194..
[2] Zhang C, Du L, Pang K, Wu X. Differentiation of human embryonic stem cells into corneal epithelial progenitor cells under defined conditions. PLoS One. 2017;12(8):e0183303.
科研亮点4
应用多模式影像平台的葡萄膜炎精准诊治
北京大学第一医院眼科杨柳教授研究团队结合最新的眼科影像学检查方法,建立多模式影像学诊断平台,实现葡萄膜炎精准诊断和个性化治疗。研究表明多模式影响系统在葡萄膜炎诊断、治疗方案的制定及治疗效果随访中,较传统临床检查手段有更好的准确性、一致性及可比性,并发现更大范围的炎症活动,一次调整治疗方案,有效减少了复发率;同时,研究发现葡萄膜炎的结构和功能的损害,从疾病开始直至慢性恢复期持续存在脉络膜厚度和结构改变、视网膜色素上皮及光感受器细胞的丢失等。1.通过多模式影像检查结果发现前葡萄膜炎患者周边视网膜炎症,解释了临床上部分病例前葡萄膜炎用局部治疗难以控制,或难以减药停药的原因,前葡萄膜炎可能需要根据超广角造影结果调整治疗方案,有效改善了预后;2.葡萄膜炎慢性期脉络膜厚度可以普遍的变薄,即使是前葡萄膜炎患者也发现脉络膜视网膜微结构和功能的异常;3.通过自发荧光和OCT对小柳-原田病(VKH)前瞻性研究发现,VKH患者在疾病开始就有RPE和光感受器细胞的损害,持续到慢性期,是导致患者视功能损害的主要表现。多模式影像诊断平台的建议,可以更全面的评估炎症累及部位福山芳树,更准确的评估炎症活动性及严重程度,并且更准确评估葡萄膜炎导致的视网膜脉络膜微结构的变化,发现光感受器细胞损伤的证据,鞠婧袆为精准及个性化治疗提供依据,并对将来进行早期视功能的保护奠定了基础。


▲图:A. 反复发作的前葡萄膜炎患者周边视网膜血管渗漏;B. 葡萄膜炎患者与正常对照组视网膜及脉络膜厚度比较;C.VKH光感受器细胞和RPE损害。
发表论文
1. Chi Y, Guo C, Peng Y, Qiao L, Yang L *. A prospective observation study on the application of ultra-wide-field angiography in the evaluation and management of patients with anterior uveitis. PLoS One. 2015;10(3):e0122749.
2.Yan H, Li J, Zhang J, Yang L *. Retinal and choroidal thickness in patients with uveitis[J]. Ocul Immunol Inflamm. 2015 Dec 29:1-8.
3. Zhu R, Zhang J, Qiao L, Zhang Y, Gu X, Yang L*. Photoreceptor Cell Injury Starts in the Initial Stage of Vogt-Koyanagi-Harada Disease[J]. Ocul Immunol Inflamm. 2017 Mar 21:1-9.
科研亮点5
首次揭示了炎症小体活化失衡是介导严重干眼症的关键因素
中山眼科中心迟玮教授团队在眼表免疫损伤的机制研究中取得突破,首次提出了化学和干燥因素诱导的caspase-8信号通路活化,可以引起炎症小体NLRP3/NLRP6的活化失衡,启动固有研究免疫反应、诱导炎症因子分泌,从而介导严重干眼症的角结膜组织损伤。靶向性调控NLRP3/NLRP6活化失衡,可以调控固有免疫反应、阻断炎症因子的分泌、减轻眼表组织损伤。该研究揭示了caspase-8调控的炎症小体NLRP3/NLRP6正负调节失衡参与眼表疾病的固有免疫学机制,同时为这类疾病的抗炎治疗提供了新的方法和策略小孩不小歌 。相关研究发表在临床免疫排名第一的杂志J Allergy Clin Immunol(IF:13.081郑开德,2017),题目为“Desiccating stress worsens alkali burn injury by magnifying caspase-8-induced imbalance of NLRP3 andNLRP6”1。


▲化学和干燥压力引起NLRP3和NLRP6炎症小体的活化失衡是导致严重干眼眼表组织损伤的关键因素
同时,该课题组进一步探讨线粒体DNA在干眼发病的固有免疫反应中的作用,在国际上首次发现了压力损伤激活的损伤相关模式分子(DAMPs),一方面可以诱导上皮细胞产生活性氧(ROS),引起线粒体DNA损伤,释放aconitase-2和8-OHdG等氧化酶、并刺激泛素化酶BRCC36活化,从而诱导炎症小体的活化失衡,介导固有免疫反应。另一方面也揭示了DAMPs也可以通过激活caspase-8引起的炎症小体NLRP3/NLRP6的活化失衡,介导眼表组织的炎症损伤。相关研究发表在J Autoimmun (IF:7.641,2017)上2。

▲线粒体DNA损伤启动固有免疫反应的分子机制

参考文献
1.Hua X#, Yuan X, Li Y, Chen H, Yuan J, Tanumiharjo S, Bian F, Su L, Hong Y, Liu Y*, Chi W*. Desiccating stress worsens alkali burn injury by magnifying caspase-8-induced imbalance of NLRP3 and NLRP6. The Journal of allergy and clinical immunology 2017; 140(4): 1172-1176 e1173.
2.Chi W#剩女不打折, Hua X, Chen X, Bian F, Yuan X, Zhang L, Wang X, Chen D, Deng R, Li Z, Liu Y*, de Paiva CS, Pflugfelder SC, Li DQ*. Mitochondrial DNA oxidation induces imbalanced activity of NLRP3/NLRP6 inflammasomes by activation of caspase-8 and BRCC36 in dry eye. Journal of autoimmunity 2017; 80: 65-76.
科研亮点6
中心晕轮样脉络膜视网膜病变(CACD)的遗传学研究
宁夏人民医院宁夏眼科医院研究团队与复旦大学眼耳鼻喉科医院赵晨教授团队联合完成了关于中心晕轮样脉络膜视网膜病变(central areolar choroidal dystrophy,CACD)的研究。中心晕轮样脉络膜视网膜病变(CACD)是国内外眼科教材以及临床上公认的一类经典的黄斑区脉络膜和色素上皮萎缩性病变华华丹 ,但在两个团队的合作研究发现:CACD的原发损害位于感光细胞,这一发现是基于对CACD大量患者的临床研究、一个CACD家系新致病基因的发现及斑马鱼模型中的大量功能研究证实的杨明燕 。这一发现从分子机制水平上修正了临床上对CACD的传统观念,为CACD的诊断、预后和干预提供了全新的分子信息。该研究发表在“Genetic in Medicine”杂志上(IF=7.71)。

参考文献
GUCA1A mutation causes maculopathy in a five-generation family with a wide spectrum of severity. Genet Med. 2017 Jan 26. doi: 10.1038/gim.2016.217.
科研亮点7
首次报道Nogo-B蛋白在PDR患者玻璃体中升高且具有促进视网膜新生血管生成的作用
上海交通大学医学院附属仁济医院眼科柳林教授研究团队首次发现并报道网状蛋白4B(又称Nogo-B)在增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)患者的玻璃体腔内浓度显著升高;并通过体外实验证明Nogo-B蛋白具有促进血管内皮细胞增殖、迁移和成管能力;Nogo-B通过调控VEGF/PI3K/Akt通路参与PDR患者视网膜新生血管的生成[1],研究成果发表在Cell Physiol Biochem杂志上(影响因子5.104)。本研究提示Nogo-B可能是导致PDR发病的重要因子之一,并为探索以Nogo-B为干预靶点治疗PDR提供依据和指导。

▲Nogo-B蛋白在PDR患者组织中高表达。(a)PDR患者纤维增殖膜Nogo-B蛋白免疫组织化学染色。(b)ELISA检测PDR患者组与非糖尿病视网膜病变患者组(MH:黄斑孔、RRD:孔源性网脱)玻璃体内Nogo-B蛋白浓度。**p<0.01。(c)PDR患者纤维增殖膜免疫荧光染色

参考文献
Zhang Y., Wang L., Zhang Y., Wang M., Sun Q., Xia F., Wang R.*, and Liu L. *, Nogo-B Promotes Angiogenesis in Proliferative Diabetic Retinopathy via VEGF/PI3K/Akt Pathway in an Autocrine Manner. Cell Physiol Biochem, 2017. 43(5): p. 1742-1754.
科研亮点8
首次揭示Th17细胞介导甲状腺相关眼病发生发展新机制
上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群、周慧芳科研团队在国际上率先开展了Th17细胞功能紊乱与甲状腺相关眼病(TAO)发病之间的研究沈明云 。他们发现TAO患者体内的Th17细胞、Tc17细胞 和γδT 细胞共同分泌IL-17A。应用树菇类莲座革(Thelephara.vialis.Schw.)的单分子组分Vialinin A,通过抑制泛素化特异性蛋白酶4的活性来抑制Th17细胞的功能,对控制炎症环境下Th17细胞过度分泌IL-17A具有显著的作用[1]。该成果以封面Featured Article的形式发表于内分泌权威期刊J Clin Endocrinol Metab(JCEM),并荣获The Best of JCEM 2016(JCEM 2016年度最佳论文)。团队成员还发现了Th17细胞通过CD40-CD40L共刺激分子途径促进TAO的眼眶炎症反应[2],并发表在眼科基础类研究最高期刊Invest Ophthalmol Vis Sci上。此外,他们揭示了“致病性Th17细胞”能够促进TGF-β诱导的眼眶成纤维细胞发生纤维化,同时抑制15-D-PDJ2诱导的眼眶脂肪细胞分化[3]。该成果发表于JCEM,并获得F1000推荐。欧洲Graves眼病协作组(EUGOGO)的Mario Salvi教授点评道:在这项优秀的工作中,作者阐明了疾病发病机制的新要素,既Th17细胞在Graves眼病发病机制中的作用。范先群、周慧芳团队的系列研究成果揭示了Th17细胞调控TAO发生发展的新机制,为TAO及相关自身免疫性疾病临床诊治提供了新的理论基础。

▲Vialinin A抑制TAO患者体内Th17细胞的功能
参考文献
1. Fang S, Huang Y, Wang S, Zhang Y, Luo X, Liu L, Zhong S, Liu X, Li D, Liang R, Miranda P, Gu P, Zhou H, Fan X, Li B. IL-17A Exacerbates Fibrosis by Promoting the Proinflammatory and Profibrotic Function of Orbital Fibroblasts in TAO. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Aug;101(8):2955-65. (SCI收录大唐双龙 ,IF 5.455)
2. Fang S, Huang Y, Zhong S龙舟简笔画 , Zhang Y, Liu X, Wang Y, Gu P, Zhou H, Fan X. IL-17A Promotes RANTES Expression, But Not IL-16, in Orbital Fibroblasts Via CD40-CD40L Combination in Thyroid-Associated Ophthalmopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016 Nov 1;57(14):6123-6133. (SCI收录,IF 3.303)
3. Fang S, Huang Y, Zhong S, Li Y, Zhang Y连南天气预报, Li Y, Sun J陶斯咏简介, Liu X, Wang Y, Zhang S, Xu T, Sun X, Gu P, Li D, Zhou H, Li B香醇雁, Fan X. Regulation of Orbital Fibrosis and Adipogenesis by Pathogenic Th17 Cells in Graves Orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Nov 1;102(11):4273-4283. (SCI收录,IF 5.455)
科研亮点9
首次采用间充质干细胞外泌体治疗葡萄膜炎
天津医科大学眼科医院张晓敏教授研究团队在前期间充质干细胞治疗葡萄膜炎研究基础上,首次采用间充质干细胞分泌的外泌体(MSC-exosomes)治疗大鼠自身免疫性葡萄膜炎。研究结果显示,球周注射MSC-exosomes可以有效治疗大鼠EAU,减少T细胞和其他炎症细胞浸润,保护视网膜组织结构和功能。体外趋化实验显示,exosomes可以有效抑制T细胞、NK细胞和巨噬细胞的趋化。与细胞相比,exosomes性能更加稳定而且容易运输保存,没有引起体内细胞异倍体的风险,具有更低的免疫排斥可能性,因而具有潜在临床应用价值。本研究不仅进一步揭示了MSC免疫抑制功能的机制,也为未来开发基于MSC、适用眼科免疫性疾病治疗的新型生物产品奠定了理论基础。该研究发表在“Scientific reports”杂志上(影响因子4.259)。

▲A: MSC-exosomes透射电镜图片;B:不同浓度治疗大鼠葡萄膜炎的临床评分曲线;C:对照组视网膜组织病理图片(C1),治疗组组织病理图片(C2)。

参考文献
Bai L, Shao H, Wang H, Zhang Z, Su C那多手记 , Dong L二两娘子, Yu B, Chen X, Li X*, Zhang X*. Effects of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes on Experimental Autoimmune Uveitis. Sci Rep. 2017 Jun 28;7(1):4323.
科研亮点10
首个中国北方葡萄膜炎特征观察结果
葡萄膜炎是工作年龄人群主要的致盲眼病之一,临床表现和病因的多样性给诊断和治疗决策带来很大阻碍和困惑。目前关于中国葡萄膜炎临床类型和特征仅有南方的观察结果和统计数据,但葡萄膜炎的疾病谱和临床表现与人种及地域密切相关,现有资料无法反映北方人群的情况。为此,北京协和医院眼科葡萄膜炎专业组张美芬教授团队对2014.06-2015.02就诊于本院的606位葡萄膜炎患者进行观察,总结出我国北方人群葡萄膜炎的疾病谱、病因及临床特征。
观察结果发表在《Ocular Immunology and Inflammation》上[1],结果显示:病因方面,超过半数的中国北方葡萄膜炎患者有确定的病因或可明确特定类型的葡萄膜炎诊断。对患病人群进行分析,显示平均发病年龄偏年轻世萌官网,分布在33.8 ± 15.5岁,男性女性相近。就葡萄膜炎类型来说,全葡萄膜炎最多见,其次分别为前葡萄膜炎、后葡萄膜炎和中间葡萄膜炎,以Vogt-小柳原田病、白塞氏病相关葡萄膜炎和特发性前葡萄膜炎为最常见的3种葡萄膜炎类型。并发症方面,共有441位患者出现葡萄膜炎并发症,主要为白内障、激素相关性高眼压和黄斑水肿郑英镇。这个观察结果首次反映了我国北方葡萄炎的人口统计学和临床特征,这为日后在全国或不同国家及种族间进行统计学分析和对比奠定了基础。

▲不同年龄段葡萄膜炎病因分类

参考文献
[1] Gao F; Zhao C; Cheng G; Pei M; Liu X; Wang M; Jia S; Zhang M*. Clinical Patterns of Uveitis in a Tertiary Center in North China, Ocular Immunology and Inflammation, 2017V25Nsup1:S1-S7. DOI:10.3109/09273948.2016.1158279
名列第11位的亮点是:
科研亮点11:手术治疗葡萄膜炎并发白内障安全有效,北京协和医院眼科张美芬教授团队。
(来源:CMACOS)

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